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Les brèves / Structure cristalline de l'immunoprotéasome : point de départ pour le traitement des maladies auto-immunes
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2012-03-07 
Structure cristalline de l'immunoprotéasome : point de départ pour le traitement des maladies auto-immunes

L'équipe de Michael Groll du Département de biochimie de l'Université technique de Munich (Bavière), en collaboration avec l'Université de Constance (Bade-Wurtemberg), a révélé la structure cristalline de l'immunoprotéasome de souris, ouvrant ainsi de nouvelles possibilités de mise au point de traitements pour les maladies auto-immunes.

Les protéasomes, complexes enzymatiques fondamentaux dans la régulation protéique cellulaire de notre organisme, ont pour fonction première la fragmentation des protéines mal repliées ou dénaturées. Nous disposons de deux sortes de protéasome, l'un spécifiquement dédié aux cellules du système immunitaire, l'immunoprotéasome et un autre dit "constitutif", présent dans toutes les cellules.

L'immunoprotéasome joue un rôle essentiel dans la régulation de la réponse immunitaire lorsque l'organisme est assailli par un agent pathogène. Il produit principalement des peptides ayant une forte affinité pour les récepteurs MHC-I. Ces derniers entraînent ces peptides, des antigènes, à la surface et les présentent au système immunitaire. Lorsque le système immunitaire reconnait un peptide étranger, par exemple viral, une réponse immunitaire est déclenchée, entraînant l'élimination des cellules infectées.

L'équipe de Michael Groll et de Marcus Groettrup, Professeur à l'Université de Constance, a réussi à révéler la structure atomique de ce protéasome par cristallographie aux rayons X mais également celle du protéasome constitutif, tous deux impliqués dans le développement de maladies appelées auto-immunes telles que la polyarthrite rhumatoïde, le diabète de type 1 ou encore la sclérose en plaque. Selon Michael Groll, un mauvais équilibre de l'activité de ces deux types de protéasome serait à l'origine de ces pathologies. En effet, le système immunitaire des patients atteints de ces maladies agit à l'encontre de tissus normalement présents dans l'organisme. Le taux d'immunoprotéasomes étant supérieur à la normale dans de nombreuses maladies auto-immunes, inhiber leur action permettrait donc de retrouver un juste équilibre et de traiter ces maladies. Cependant, le manque de données structurelles représentait jusqu'à présent un lourd handicap pour développer des inhibiteurs sélectifs.

En se basant sur leurs précédentes recherches, M. Groll et son équipe avaient trouvé un agent capable de bloquer l'action de l'immunoprotéasome sans entraver le fonctionnement du protéasome constitutif. La cause de cette spécificité restait inconnue mais cette énigme a pu être résolue grâce à la détermination de la structure des deux protéasomes seuls, puis en présence de l'inhibiteur, PR-957. Un acide aminé essentiel nommé méthionine est à la source de cette différentiation. Bien qu'il soit présent dans les deux types de protéasomes, il prend une orientation différente, qui, dans le cas de l'immunoprotéasome, requiert un espace plus important, d'où la taille plus importante de la cavité de l'immunoprotéasome. C'est donc tout naturellement que l'agent inhibiteur également de grande taille va s'y loger et stopper l'action de l'immunoprotéasome sans perturber celle du protéasome constitutif qui est essentielle à la survie des cellules.

En exploitant cette infime différence entre les deux types de protéasome, le développement de nouveaux inhibiteurs encore plus spécifiques est enfin possible et ainsi la création de traitements contre les maladies auto-immunes sera facilitée.

Source :
"Kristallstruktur des Immunoproteasoms aufgeklärt" - communiqué de presse de l'Université technique de Munich
http://portal.mytum.de/welcome/pressestelle/pressemitteilungen/NewsArticle_20120216_084126

   

 

 
     

 


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